Metyleenisini: valmisteet, hyödyt, annokset ja turvallisuus

Metyleenisini valmistettiin saksalaisessa väriainetehtaassa vuonna 1876 puuvillan värjäämiseen. Muutamassa vuodessa Paul Ehrlich käytti sitä hermokudoksen ja bakteerien värjäämiseen mikroskopiassa, ja vuonna 1891 hän antoi sitä kahdelle malariapotilaalle, jotka molemmat paranivat. Siitä tuli ensimmäinen täysin synteettinen yhdiste, jota käytettiin lääkkeenä. Myöhemmin siitä lähti fentiatsiinikemia, josta syntyivät ensimmäiset psykoosilääkkeet, eikä se ole koskaan poistunut apteekeista.

Nyt sitä myydään myös mitokondrioiden ravintolisänä tippoina, kapseleina ja imeskelytabletteina, ja väitteet ulottuvat terävämmästä muistista hitaampaan ikääntymiseen. Osan takana on todellista näyttöä ihmisillä, osan takana eläinkokeita ja osan takana ei mitään. Toisin kuin useimmat ravintolisät, metyleenisini on lääkeaine, jonka farmakologia voi aidosti vahingoittaa ihmistä, joka ottaa sitä väärän lääkityksen rinnalla.

Mitä se tekee elimistössä

Metyleenisini on redoksikiertäjä. Se ottaa vastaan elektroneja, muuttuu värittömäksi leukometyleenisiniksi ja luovuttaa ne taas, jolloin se palaa siniseksi. Lähes kaikki sen vaikutukset seuraavat tästä.

Se korjaa methemoglobinemian. Kun hemoglobiinin rauta hapettuu, se ei enää kuljeta happea. Pelkistynyt metyleenisini luovuttaa elektronit takaisin ja muuttaa methemoglobiinin toimivaksi hemoglobiiniksi tunnin kuluessa. Tämä on sen hyväksytty käyttöaihe, suonensisäisesti 1–2 mg/kg, eikä se ole kiistanalainen.

Se voi kuljettaa elektroneja mitokondrioissa. Pieninä pitoisuuksina se ottaa elektroneja NADH:lta ja siirtää ne sytokromi c:lle ohittaen elektroninsiirtoketjun kompleksit I ja III. Kun nämä kompleksit toimivat heikosti, se pitää hapenkulutuksen ja ATP:n tuotannon käynnissä, ja useissa malleissa se vähentää elektronien vuotoa, josta syntyy reaktiivisia happiyhdisteitä. Tämä mekanismi on lähes kaikkien muistia, hermosuojaa ja ikääntymistä koskevien väitteiden takana, ja se on todellinen — enimmäkseen soluissa ja eläimillä mitattuna.

Se estää monoamiinioksidaasi A:ta. Metyleenisini on voimakas MAO-A:n estäjä, ja MAO-A on entsyymi joka hajottaa serotoniinia. Siitä tulee sekä mahdollinen mielialavaikutus että se yksi yhteisvaikutus, joka tekee siitä vaarallisen. Siitä alempana.

Annos-vastekäyrä ei ole suora. Metyleenisini on oppikirjaesimerkki hormeettisesta yhdisteestä. Pieninä annoksina se luovuttaa elektroneja ja toimii antioksidanttina; suurina annoksina se vetää elektroneja pois, muuttuu hapettavaksi ja voi itse aiheuttaa methemoglobinemiaa, jota se pienempinä annoksina hoitaa. Tutkimuksissa hyödyllisten vaikutusten alue on noin 0,5–4 mg/kg. Noin 5–7 mg/kg:n yläpuolella haittavaikutukset lisääntyvät jyrkästi. Enemmän ei ole parempi.

Suun kautta otettuna noin 70 prosenttia imeytyy, se läpäisee veri-aivoesteen helposti, ja se erittyy suurelta osin virtsaan, joka muuttuu sinivihreäksi.

Mitä näyttö ihmisillä tukee

Järjestyksessä vahvimmasta heikoimpaan.

Vakiintunut

Methemoglobinemia. Hyväksytty, tehokas ja nopea
Leikkaus- ja diagnostiikkaväriaine. Vartijaimusolmukkeiden paikantamiseen, lisäkilpirauhasten löytämiseen sekä fisteleiden ja vuotojen jäljittämiseen
Ifosfamidin aiheuttama enkefalopatia. Solunsalpaajan aiheuttama sekavuustila, jossa metyleenisiniä käytetään tapaussarjojen ja pitkän kliinisen käytännön perusteella

Lupaava, satunnaistetuista tutkimuksista

Malarian tartuttavuus. Malissa ja Burkina Fasossa tehdyissä tutkimuksissa metyleenisinin lisääminen tavalliseen malariahoitoon poisti nopeasti gametosyytit — muodon, jonka hyttyset saavat verestä — ja vähensi jyrkästi tartuttavuutta hyttysiin. Se on yksi harvoista yhdisteistä, jotka katkaisevat tartuntaketjun tällä tavalla. Laajemman käytön esteenä on sininen virtsa, ei teho
Septinen ja vasopleginen sokki. Metyleenisini vastustaa typpioksidin ryöppyä, joka romahduttaa verenpaineen septisessä sokissa ja sydänleikkauksen jälkeen. Vuoden 2023 satunnaistetussa tutkimuksessa septisessä sokissa verenpainelääkkeistä päästiin nopeammin eroon ja tehohoitojaksot lyhenivät. Tämä on sairaalalääketiedettä, mutta hyvä esimerkki halvan vanhan lääkkeen kunnollisesta testaamisesta
Muisti ja aivojen aktivaatio. Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa yksi 280 mg:n suun kautta otettu annos lisäsi toiminnallisessa magneettikuvauksessa aivojen aktiivisuutta muisti- ja tarkkaavaisuustehtävissä terveillä aikuisilla, ja muistista palauttaminen parani hieman. Yksi annos, yksi pieni tutkimus ja selkeä tulos
Kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennus. Satunnaistetussa vaihtovuorotutkimuksessa 195 mg päivässä lamotrigiinin lisänä vähensi jäännösmasennusta ja -ahdistusta verrattuna 15 mg:n vertailuannokseen. Pieni, mutta asianmukainen asetelma, ja sopii yhteen MAO-A-vaikutuksen kanssa

Kiistanalainen

Alzheimerin tauti. Stabiloitu johdannainen, hydrometyylitioninium, testattiin suurissa vaiheen 3 tutkimuksissa tau-proteiinin kasautumisen estäjänä. Tutkimukset eivät saavuttaneet ensisijaisia päätetapahtumiaan sellaisina kuin ne oli suunniteltu. Kehittäjän myönteiset tulokset tulivat myöhemmistä ja alaryhmäanalyyseistä, jotka ovat yhä kiistanalaisia. Rehellinen tiivistelmä: tehoa ei ole osoitettu, eikä tehottomuutta ole selvästi osoitettu

Vain prekliinistä

Ikääntyminen. Metyleenisini hidastaa soluvanhenemista viljellyissä ihmisen fibroblasteissa ja parantaa ihon ikääntymisen merkkejä ihomalleissa. Kiinnostavaa, ja kokonaan laboratoriotyötä
Hermosuoja. Suojaava eläinmalleissa aivoinfarktissa, Parkinsonin taudissa ja aivovammassa. Mikään tästä ei ole vielä muuttunut tulokseksi ihmisillä
Syöpä. Käytetään valon kanssa fotodynaamisessa tutkimuksessa. Suun kautta otetusta metyleenisinistä syövän hoitona ei ole näyttöä, eikä sen pidä koskaan viivästyttää tai korvata syöpähoitoa
Infektiot. Metyleenisini valon kanssa inaktivoi taudinaiheuttajia, ja näin osa eurooppalaisista veripalveluista käsittelee luovutettua plasmaa ja osa hammaslääkäreistä ientaskuja. Nieleminen on eri asia; se ei ole vakiintunut suun kautta otettava mikrobilääke, eikä se ole suoliston loisten hoito — niihin katso Loishäätöohjelma

Valmisteet ja miten ne eroavat

Tässä on suurin osa käytännön riskistä. Molekyyli on sama joka pullossa. Se, mitä pullossa on sen lisäksi, ei ole.

Valmiste	Tyypillinen muoto	Kenelle	Hyvä tietää
Injektiovalmiste	5 mg/ml tai 1 % liuos suonensisäiseen käyttöön	Methemoglobinemian sairaalahoito, leikkaukset, sokki	Puhtain muoto, valmistettu tiukoin epäpuhtausrajoin. Ei kotikäyttöön
USP-laatuinen jauhe	Yhdysvaltain farmakopean monografian mukainen jauhe	Apteekkivalmistus; vertailukohta suun kautta otettaville tuotteille	USP-laatu asettaa rajat arseenille, lyijylle ja muille raskasmetalleille. Tätä laatua kannattaa etsiä kaikista suun kautta otettavista tuotteista
Liuos (tipat)	Yleensä 1 % (10 mg/ml) vedessä, joskus miedompi	Pieniannoksinen ravintolisäkäyttö	Helppo annostella tipoittain, ja sotkuinen: värjää kielen, hampaat ja kaiken mihin koskee. Tarkista laatu ja pitoisuus — tuotteiden välillä on kymmenkertaisia eroja
Kapselit ja tabletit	Kiinteät annokset, ravintolisissä usein 5–25 mg	Ravintolisäkäyttö	Ei värjäytymistä ja tarkka annos. Päällysteen laatu vaikuttaa siihen, kuinka paljon se ärsyttää vatsaa
Imeskelytabletit	Liuotetaan suussa	Ravintolisäkäyttö	Imeytyy osittain suun limakalvolta; värjää eniten
Virtsateiden yhdistelmätabletit	Metyleenisini metenamiinin ja muiden aineiden kanssa	Reseptilääke virtsateiden antiseptiseksi hoidoksi ja oireisiin	Pieni annos metyleenisiniä virtsaoireiden lääkkeessä. MAO-A-yhteisvaikutus koskee silti
Hydrometyylitioninium	Stabiloitu pelkistynyt muoto	Alzheimerin taudin kliiniset tutkimukset	Tutkimusvalmiste. Ei ravintolisä
Teollisuus-, laboratorio- ja akvaariolaadut	Väriainejauhe ja akvaarioiden hoitoaineet	Värjäys, tekstiilit, akvaariot	Ei valmistettu ihmisravinnoksi, ja voi sisältää raskasmetalleja. Älä koskaan niele näitä

Suun kautta otettavan tuotteen valinta

USP-laatu mainittuna etiketissä, sekä riippumattoman laboratorion analyysitodistus raskasmetalleista
Selkeästi ilmoitettu pitoisuus tai annos yksikköä kohden, jotta milligrammat voi oikeasti laskea
Kapseli, jos haluat välttää sinisen suun; tipat, jos haluat säätää pienin askelin
Varauksellisuus sanamuotoja kuten "lääkelaatuinen" kohtaan ilman USP-mainintaa — sanamuoto itsessään ei ole säännelty

Annokset tutkimuksissa

Tutkimuksissa annokset lasketaan painon mukaan, ja hyödyllinen alue on kapea molemmista päistä.

0,5–4 mg/kg: alue, jolla mitokondrio- ja muistivaikutukset näkyvät tutkimuksissa
1–2 mg/kg suonensisäisesti: methemoglobinemian hoito
280 mg kerran: magneettikuvauksella tehty muistitutkimus, useimmilla osallistujilla noin 4 mg/kg
195 mg päivässä: kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennustutkimus
Noin 5–7 mg/kg:n yläpuolella: hemolyysin, methemoglobinemian ja sekavuuden riski kasvaa

Useimpien ravintolisien pienet milligramma-annokset — usein 5–25 mg, murto-osa milligrammasta painokiloa kohden — jäävät kaikkien yllä mainituissa tutkimuksissa testattujen annosten alapuolelle. Niitä ei ole sellaisinaan tutkittu. Se ei todista, etteivät ne tee mitään; se tarkoittaa, että mikä tahansa vaikutus niillä annoksilla on johdettu muista tuloksista.

Turvallisuus: lue tämä ennen kuin otat mitään

Serotoniiniyhteisvaikutus

Tämä on se, jolla on merkitystä. Koska metyleenisini estää MAO-A:ta, sen yhdistäminen serotoniinia lisääviin lääkkeisiin voi aiheuttaa serotoniinimyrkytyksen: levottomuutta, kuumetta, lihasjäykkyyttä, nopeaa sykettä ja vakavissa tapauksissa kuoleman. Viranomaiset antoivat varoituksia tapaussarjan jälkeen, enimmäkseen masennuslääkkeitä käyttäneillä potilailla, jotka saivat suonensisäistä metyleenisiniä leikkauksen aikana.

Älä ota metyleenisiniä yhdessä näiden kanssa:

SSRI- ja SNRI-masennuslääkkeet, kuten fluoksetiini, sertraliini, sitalopraami, essitalopraami, paroksetiini, venlafaksiini ja duloksetiini
Klomipramiini ja muut serotoniinivaikutteiset trisykliset masennuslääkkeet
MAO:n estäjät, myös linetsolidi
Tramadoli, petidiini, fentanyyli ja metadoni
Dekstrometorfaani, jota on monissa yskänlääkkeissä
Triptaanit, buspironi, litium, mäkikuisma sekä 5-HTP- ja tryptofaanilisät

Fluoksetiini säilyy elimistössä viikkoja viimeisen annoksen jälkeen, joten sen lopettaminen edellisenä päivänä ei riitä. Serotoniinivaikutteista lääkettä käyttävän ei pidä aloittaa metyleenisiniä ilman lääkkeen määränneen lääkärin mukanaoloa.

Kenen ei pidä ottaa sitä

G6PD-puutos. Metyleenisini voi aiheuttaa vaikean hemolyysin, eikä se tässä tilassa myöskään tehoa methemoglobinemiaan. G6PD-puutos on yleinen afrikkalaista, välimerellistä, Lähi-idän ja aasialaista syntyperää olevilla, eivätkä monet kantajat tiedä siitä. Verikoe ratkaisee asian
Raskaus ja imetys. Se on aiheuttanut sikiövaurioita
Merkittävä munuaisten vajaatoiminta, koska se poistuu munuaisten kautta
Lapset, lääketieteellisen hoidon ulkopuolella

Muut vaikutukset, joita odottaa tai seurata

Sinivihreä virtsa, ja joskus siniset ulosteet ja sininen kieli. Harmitonta ja odotettavaa
Pahoinvointi ja vatsavaivat, vähemmän ruoan kanssa
Lisääntynyt herkkyys auringonvalolle
Virheellisen matala pulssioksimetrin lukema, koska väriaine imee samaa valoa, jota laite käyttää. Kannattaa kertoa kaikille, jotka mittaavat happisaturaatiotasi
Päänsärky tai huimaus suuremmilla annoksilla

Yhteenveto

Metyleenisini ei ole marginaalinen yhdiste. Se on välttämätön lääke, jolla on puolentoista vuosisadan historia, hyvin ymmärretty mekanismi ja pieni mutta todellinen joukko satunnaistettua näyttöä ihmisillä — muistiin ja aivojen aktiivisuuteen yhden annoksen jälkeen, kaksisuuntaisen mielialahäiriön jäännösmasennukseen, malarian tartuntaketjun katkaisemiseen ja septiseen sokkiin. Sen maine mitokondrioiden ja ikääntymisen saralla perustuu enimmäkseen laboratorio- ja eläinkokeisiin, ja se pitää kuvata sellaisena.

Perusteet kunnioittaa sitä ovat yhtä vahvat kuin perusteet sen hyödyille. Annos-vastekäyrä kääntyy, hyödyllinen alue on kapea, ravintolisien annokset jäävät enimmäkseen kaiken testatun alapuolelle, ja serotoniiniyhteisvaikutus on niin vakava, että se on tarkistettava ennen ensimmäistä annosta eikä ensimmäisen oireen jälkeen. USP-laatuisena, laskettuna annoksena, ihmiselle joka ei käytä serotoniinivaikutteista lääkitystä eikä sairasta G6PD-puutosta, se on järkevä asia kokeilla. Ilman näitä ehtoja se ei ole.

Tämä on yleistä tietoa, ei lääketieteellistä neuvontaa. Masennuslääkkeitä tai muita serotoniinivaikutteisia lääkkeitä käyttävien, raskaana olevien tai imettävien sekä munuaissairaiden tai mahdollisesti G6PD-puutoksesta kärsivien kannattaa puhua lääkärin kanssa ennen metyleenisinin ottamista.